扩廓帖木儿，系出巴牙惕氏，父亲为太尉赛因赤答忽，母亲为察罕帖木儿之姊佛儿乃蛮氏(乃蛮族的豁里氏)。扩廓帖木儿大约于年诞生于光州固始县，家中排行老大，天生聪明，反应迅速，颇有才干，但自幼体弱多病，被送舅舅察罕帖木儿家中，察罕帖木儿视如己出，于是便将他收作养子。
一直以来，扩廓帖木儿经常被认为是本名王保保的汉人，因为舅舅察罕帖木儿收养，才更名为扩廓帖木儿。因此在明帝国颁布的《谕中原檄》中也以「忘中国祖宗之姓，反就胡虏禽兽之名，以为美称」来讽刺王保保。然而，根据年在洛阳出土的《赛因赤答忽墓志铭》显示，扩廓帖木儿的祖先是追随忽必烈平定河南的蒙古人，在平定河南后便定居于光州固始县。而从墓志铭所提及的世系来看，他们一家四代的通婚对象也都是蒙古人，虽然扩廓帖木儿家族不是出自怯薛的「大根脚」，但最少还是地方豪强，显然不会是冒称蒙古人的汉人。
年，韩山童、刘福通等人于颖州刘营柳沟村率领当地白莲教众与修治黄河的民工起事，因以红巾为号，因而被称为红巾军。韩山童、刘福通等人起事后不久，邳县人芝麻李、赵君用、毛贵、彭大等人也攻占徐州城响应，自此元帝国对汉地的统治面临严峻的挑战。由于元帝国的镇压无功，红巾军声势日大，察罕帖木儿于家乡颖州沉丘县组织义军，起兵对抗红巾军，扩廓帖木儿因此追随养父察罕帖木儿起兵。随后，察罕帖木儿与信阳州罗山县人李思齐联手，共同作战。察罕帖木儿率军收复罗山县城，而为元帝国任命为中顺大夫、汝宁府达鲁花赤，从此自成一军。此后察罕帖木儿透过不断击败红巾军，使其地位水涨船高，军事实力也大为提升，经过多年转战于河南、山西、陕西等地后，察罕帖木儿逐渐建立起强大的军事集团，成为元帝国晚期的两个支柱之一(另一为答失八都鲁)。
年，察罕帖木儿率部进入山东时，命扩廓帖木儿率领精兵5万进讨东平府，扩廓帖木儿不辱使命将红巾军击溃。之后，察罕帖木儿认为田丰久据山东久，实力稳固，因此决心将之收编，于是写信招降，田丰因势单力孤，自忖无力与察罕帖木儿抗衡，便同意归附察罕帖木儿。当察罕帖木儿逐步平定山东，正要围攻益都时，却遭到田丰刺杀。察罕帖木儿死后，元帝国便任命扩廓帖木儿为银青荣禄大夫、太尉、中书平章政事、知枢密院事、皇太子詹事，以接管察罕帖木儿的军队。扩廓帖木儿接掌兵权后，便对益都发起猛攻，最终将益都攻克，俘虏守将陈猱头等人，并捉到杀父仇人田丰、王士诚，将他们剖心祭告察罕帖木儿。随后又派遣关保进攻莒州，平定山东。
扩廓帖木儿继统察罕帖木儿的军队后，以洛阳、汴梁为基地，与答失八都鲁之子孛罗帖木儿屡屡因争夺山西、河北地盘，而彼此发生武装冲突，虽元帝国皇帝妥欢贴睦尔多次介入调停，但双方的心结不但为因之解开，梁子反而越结越大。
年，御史大夫老的沙与知枢密院事秃坚帖木儿得罪皇太子爱猷识理答腊，爱猷识理答腊打算将两人诛杀，老的沙与秃坚帖木儿双双潜往大同，投奔孛罗帖木儿。元帝国皇帝妥欢贴睦尔因老的沙是他的舅舅，因此数度劝说皇太子爱猷识理答腊不要追究他们，但爱猷识理答腊不同意，妥欢贴睦尔于是密令孛罗帖木儿将老的沙与秃坚帖木儿隐藏起来。另一方面，丞相搠思监、宦者朴不花都党附皇太子爱猷识理答腊，主张追究老的沙与秃坚帖木儿。爱猷识理答腊为增强实力，因此更加倚重扩廓帖木儿。与此同时扩廓帖木儿进驻太原，与孛罗帖木儿相互攻击。
年，丞相搠思监、宦者朴不花在皇太子爱猷识理答腊的支持下，诬告孛罗帖木儿、老的沙图谋不轨，皇帝妥欢贴睦尔不得已下诏历数孛罗帖木儿所犯下的罪行，判处剥夺官职，收夺其所部兵马。然而，孛罗帖木儿并不理会诏书，反而以「清君侧」的名义，率部杀向大都。皇帝妥欢贴睦尔因手头没有足够的军队可以应战，且内心偏袒孛罗帖木儿，因此下令将搠思监、朴不花逮捕，并交给孛罗帖木儿。此时，扩廓帖木儿派遣部将白锁住进驻龙虎台，以拱卫大都，但因与孛罗帖木儿交战失利，于是便带着遂奉皇太子爱猷识理答腊逃往太原，依附扩廓帖木儿。孛罗帖木儿入朝后，便自立为丞相，掌握朝政。扩廓帖木儿则派遣部将白锁住进驻渔阳，以对大都产生压力。
年，扩廓帖木儿在皇太子爱猷识理答腊的支持下夺取大同，随后皇太子爱猷识理答腊便命扩廓帖木儿调遣岭北、甘肃、辽阳、陕西等地军队，共同进讨孛罗帖木儿。孛罗帖木儿兵败后，便退至大都纵情声色，并向皇帝妥欢贴睦尔索要其所宠爱的美女，终于使得皇帝妥欢贴睦尔忍无可忍，暗中下令刺杀孛罗帖木儿。孛罗帖木儿死后，扩廓帖木儿的军队进抵大都，皇帝妥欢贴睦尔于是下诏命白锁住率军驻守大都，并命皇太子爱猷识理答腊返回大都。
起初，李思齐与察罕帖木儿一同起兵，地位相当。等到扩廓帖木儿继统其部后，李思齐对扩廓帖木儿这个后辈竟然与他平起平坐一事感到不快。与此同时，张良弼、孔兴、脱列伯等人也自恃功高，因此心存独立，而不肯接受扩廓帖木儿的调度。扩廓帖木儿于是命关保、虎林赤讨伐张良弼等人。张良弼自知无法单独应战，于是便与李思齐联手抵抗，扩廓帖木儿因此无法将他们击败。之后扩廓帖木儿受命南征，但扩廓帖木儿却无视诏令，率军进入陕西作战，朝廷于是怀疑扩廓帖木儿心怀异志。作为扩廓帖木儿靠山的皇太子爱猷识理答腊于是投奔太原，企图在扩廓帖木儿的帮助下夺取政权，然而扩廓帖木儿却不同意发动政变。等到扩廓帖木儿回到大都，奇皇后传旨命令扩廓帖木儿率重兵拥护皇太子爱猷识理答腊入城，以迫使皇帝妥欢贴睦尔内禅。扩廓帖木儿知道奇皇后的阴谋后，便在护送皇太子爱猷识理答腊至大都附近时，将军队解散。扩廓帖木儿此举使皇太子爱猷识理答腊的计划破产，因此十分怨恨他。于是为了排除扩廓帖木儿，皇太子爱猷识理答腊屡屡催促扩廓帖木儿对江淮用兵，扩廓帖木儿便派遣弟弟脱因帖木儿及部将完哲、貊高率兵进入山东，防备朱元璋，自己则亲率军队进入陕西，与李思齐等交战。双方连年混战，互有胜负，战事始终无法分出高下，元帝国因此介入调解。
年，元帝国皇帝妥欢贴睦尔下诏以皇太子爱猷识理答腊负责总领天下兵马，并命扩廓帖木儿率部负责自潼关以东地区的军事行动，负责肃清江淮；而命李思齐率部负责凤翔以西，进取川蜀；命秃鲁率部与张良弼、孔兴、脱列伯等人一同进攻襄樊；王信则率部固守山东。不过然妥欢贴睦尔虽下此诏令，但却遭到皇太子爱猷识理答腊的阻止，而不能成行。由于分兵作战的命令，扩廓帖木儿始终不愿肯受命，又杀朝廷派来的使者天下奴，导致部将貊高、关保等人的背叛。与此同时，皇太子爱猷识理答腊接纳沙蓝答儿、帖林沙、伯颜帖木儿、李国凤等人的计策，成立抚军院，负责管制天下军马，并用以防备扩廓帖木儿。皇帝妥欢贴睦尔也顺势免去扩廓帖木儿本兼各职，使他退居汝州食邑，并下令将扩廓帖木儿所部各军交给其他将领分统，其中在帐前的部队由白锁住、虎林赤统领，在河南的军队交李克彝指挥，在山东的军队由也速率领，在山西的军队由沙蓝答儿接掌，在河北的军队由貊高指挥。扩廓帖木儿受诏后，便引军退驻泽州。妥欢贴睦尔则又下诏给秃鲁、李思齐、张良弼、孔兴、脱列伯等人，命他们率军向东压迫，以迫使扩廓帖木儿乖乖听命。
年，扩廓帖木儿发兵袭取太原，皇太子爱猷识理答腊于是命令魏赛因不花、关保与李思齐、张良弼联手夹攻泽州，皇帝妥欢贴睦尔此时又下诏削夺扩廓帖木儿的爵位与食邑，并命令各军将之消灭。扩廓帖木儿因此退守于平阳，与李思齐、张良弼、孔兴、脱列伯等人对峙。与此同时，明帝国的军队已攻入河南，李思齐、张良弼因担心地盘不保，于是纷纷与扩廓帖木儿议和。貊高、关保则继续进攻平阳。当时，扩廓帖木儿实力略逊于关保、貊高，关保、貊高几度向扩廓帖木儿请战，扩廓帖木儿都不予回应。直到某日，扩廓帖木儿侦知貊高分军掠夺祁县，于是就趁夜袭营，将貊高、关保俘虏。元帝国朝廷得知此事，为安抚扩廓帖木儿，于是将抚军院解散，并将帖林沙、伯颜帖木儿、李国凤等人解职，皇帝妥欢贴睦尔随后也下诏恢复扩廓帖木儿原职。
不久，明军已占据山东、河南。元帝国皇帝妥欢贴睦尔于是下诏，扩廓帖木儿封河南王，并重新拜任太傅、中书左丞相，命其率军自河北发兵南征。另一方面，也督促也速、秃鲁、李思齐等人发兵。但没多久，也速的军队遭到击溃，秃鲁、李思齐只求自保，并未采取行动，而扩廓帖木儿也从平阳退守太原，不敢轻易南征。之后，明军便进逼大都，妥欢贴睦尔不敌，于是抛弃首都，退往塞北。年9月14日，明军便占领大都，元帝国至此宣告覆亡。
逃往上都的元帝国皇帝妥欢贴睦尔封扩廓帖木儿为齐王，并命扩廓帖木儿自其根据地太原北上，绕道雁门关、居庸关，以夺回大都。明将徐达则趁着扩廓帖木儿进攻大都的空档，攻入山西，由于老巢受到袭击，扩廓帖木儿被迫回师，行至保安州时遭到明军夜袭，当时扩廓帖木儿正在阅读兵书，忽然察觉明军袭来，一时猝不及防，只能赶忙穿上一只靴子便匆匆跨马逃走，扩廓帖木儿的4万大军仅18骑跟着他脱逃，其余全成了明军的俘虏。扩廓帖木儿脱逃至大同，稍晚便退出塞外。
年，元帝国皇帝妥欢贴睦尔拜扩廓帖木儿为中书右丞相，并屡次召他来援，但扩廓帖木儿经前次大败，军力损失惨重，无法轻易驰援上都，因此扩廓帖木儿上书劝说妥欢贴睦尔应尽早放弃应昌，向北退至和林。之后扩廓帖木儿率军支援防守庆阳的张良臣，但未及抵达，庆阳便已失守。此后，扩廓帖木儿转而用兵甘肃，率军进围兰州，明帝国派出援军去救，但遭到扩廓帖木儿全歼。扩廓帖木儿在兰州取胜，使明帝国立即于年正月策划进讨元帝国残部。明帝国皇帝朱元璋为彻底扩廓帖木儿，因此下令明军兵分两路。西路由大将军徐达领军，出潼关往攻兰州，并寻机歼灭扩廓帖木儿；东路则由左副将军李文忠率领，直攻应昌。
当时扩廓帖木儿虽击溃明帝国援军，但仍未能攻克兰州，于是他便将部队移驻安定，纵兵四出掳掠。明军在徐达指挥下，于年春季抵达安定，与扩廓帖木儿军于沉儿峪对垒。徐达命明军每夜轮番制造噪音骚扰扩廓帖木儿部，使扩廓帖木儿的军队无法好好休息。一连数日后，突然于某夜不再去骚扰，扩廓帖木儿军因之前的骚扰，已经多日没有好好地得休息，因此得此空档，便纷纷倒下昏睡。此时徐达才率兵出击，将扩廓帖木儿击败，俘获元军部将严奉先、韩札儿、李察罕不花等人，扩廓帖木儿则与其妻子数人夺路而逃，退往和林。
年5月23日，妥欢贴睦尔在应昌病逝，太子爱猷识理答腊即位，由于面对李文忠部明军进逼，刚继位的爱猷识理答腊只得仓皇北退。随后，扩廓帖木儿与爱猷识理答腊于和林会合，君臣为了匡复元帝国，便捐弃前嫌，重归于好。元帝国皇帝爱猷识理达腊以扩廓帖木儿为中书右丞相，负责反攻大计。明帝国则将扩廓帖木儿视为心腹大患，为了彻底解决扩廓帖木儿的威胁，因此于年兵分三路发动北伐。
面对明军来势汹汹，扩廓帖木儿沉着应战，他先一路佯败，将明军先锋蓝玉诱至和林方面，并在和林与部将贺宗哲联手将明军包饺子，蓝玉部明军战死万余人，蓝玉仅以身免。东路明军在李文忠的指挥下一路打到拉鲁浑河畔的称海，才遭到元军包围，李文忠在惨败后勉强退出战场。由于这次大败，明帝国因而放弃主动出塞的攻势战略，这使得退到塞北的元帝国因而得以保存。元帝国皇帝爱猷识理答腊也因此对扩廓帖木儿更为倚重。
扩廓帖木儿虽然成功地保住元帝国，但仍无力发起全面反攻。扩廓帖木儿只在年在长城沿线进行边界骚扰作战，之后便再无大规模的军事行动。此后，扩廓帖木儿也消失在史书的记录之中，直到年9月17日死于哈剌那海。自明帝国皇帝朱元璋于河南与扩廓帖木儿交手以来，便十分赏识扩廓帖木儿，因此曾至少7次去信招降，扩廓帖木儿从不予理会。当扩廓帖木儿为元将魏赛因不花、关保、李思齐、张良弼等围攻之时，朱元璋曾派扩廓帖木儿旧部李老保前去招降，扩廓帖木儿拒绝，并将李老保毒杀。扩廓帖木儿退出塞外后，明帝国再度派遣降将李思齐前去漠北，企图招降扩廓帖木儿，扩廓帖木儿起初对李思齐的十分友好，并派人护送李思齐返回明帝国，然而在返抵国门前，使者突然要求李思齐留下一只手臂作为信物，迫使李思齐不得不自断一臂，导致李思齐不返国后便伤重而亡。